Блог компанії

ДОСЛІДНИЦЬКА СТАТТЯ | Контроль руху

ДОСЛІДНИЦЬКА СТАТТЯ | Контроль руху

 Початок відновлення руху через 23 роки після ішемічного інсульту

Peter Sörös, 1,2 Роберт Тейселл, 4 Даніель Ф. Ханлі, 3 і X J. Давид Спенс 1,5

Департамент клінічних неврологічних наук, Лондонський центр медичних наук, Західний університет, Лондон, Онтаріо, Канада; 2 кафедра неврології, Любецький університет, Любек, Німеччина; 3 Відділ травм головного мозку, медичні установи Джона Хопкінса, Балтимор, штат Меріленд; 4 Відділ фізичної медицини та реабілітації, Західний університет, Лондон, Онтаріо, Канада; і 5 дослідницький центр профілактики інсульту та атеросклерозу, Науково-дослідний інститут ім. Робартса, Західний університет, Лондон, Онтаріо, Канада

 Представлено 7 листопада 2016 року; затверджено в остаточному варіанті 15 травня 2017 року

Sörös P, Teasell R, Hanley DF, Spence JD. Початок відновлення руху через 23 роки після ішемічного інсульту. J Neurophysiol 118: 778 -781, 2017. Вперше опубліковано 17 травня 2017 року; doi: 10.1152 / jn.00868. 2016. — Існує розповсюджена думка, що відновлення руху відбувається впродовж 6-ти місяців після інсульту, за умови виконання фізичної реабілітації або інших методів  – в рамках 1-го року. Але сьогодні, ми розповімо про неймовірний випадок, коли відновлення розпочалося через 23 роки після важкої форми інсульту, спричиненої емболією від плечоголовного стовбура до підключичної артерії. Закупорка відбулася внаслідок стиснення правої підключичноі артерії шийним ребром. У пацієнта був важкий інфаркт лобно-тім’яної долі мозку, внаслідок чого виникла слабкість лівої частини тіла, спастичність та втрата функціональності лівої руки. Через 23 роки опісля інфаркту, пацієнт почав регулярно займатись плаванням, і вже через рік таких тренувань, йому вдалося відновити часткову функціональність руки. У результаті, було ініційовано інтенсивну фізичну терапію, яка включала: забезпечення рухів великих м’язів, використання пружинно-механічних ортезів, котрі забезпечували стійкість згинання та підтримку розгинання пальців. Через 2 роки, пацієнт зміг брати монети рукою, яка раніше не функціонувала та була незадіяною. Функціональні дослідження МРТ засвідчили широке поширення відновлення в обох півкулях мозку. Цей випадок дає поштовх не тільки для більш інтенсивної та тривалої фізичної терапії, але й для застосування нових форм лікування, таких як терапія стовбуровими клітинами, екзосомна терапія та терапія мікроРНК.

НОВЕ ТА ВАЖЛИВЕ. Через 23 роки після важкого інсульту, функціональна МРТ продемонструвала двосторонню активацію обох півкуль головного мозку та мозочку, опісля відновлення руху повністю нефункціональної лівої руки. Це дозволяє припустити, що загальноприйняте поняття «вікно відновлення», поза яким подальша терапія не передбачена, має бути повністю переглянуте. Тому фізична терапія та нові методики можуть застосовуватись і після тривалого періоду відновлення після інсульту.

/ затримка; функціональна МРТ; рух; відновлення; інсульт

Більшість осіб, які виживають після інсульту, мають досвід часткового функціонального відновлення. При цьому ступінь та час відновлення варіабельний, в залежності від таких чинників, як розмір і місце інфаркту, а також кількість та якість реабілітаційних заходів (Ленгорн та ін., 2011). У більшості пацієнтів, навіть у дітей (при педіатричному інсульті), найкраща ефективність відновлення моторних функцій досягається впродовж перших 6 місяців, без значних покращень в подальшому (Кім і ін.,2009; Ленгорн та ін., 2011). В результаті цього, більшість пацієнтів після інсульту не отримують фізичну терапію після закінчення так званого уявного «терапевтичного вікна» і не завжди заохочуються до тренування уражених кінцівок. У нещодавній оглядовій статті в журналі «Physiology», Джонс і Адкінс (2015) зазначають: «Інсульт в моторній зоні викликає ефективну і велику реорганізацію зв`язків серед нейронів, які залишилися живими, що включає в себе екстенсивне проростання аксонів, реконструкцію дендриту та формування синапсів в обох півкулях. Це пов’язано з реорганізацією моторних та сенсорних відділів кори головного мозку, а також двосторонніми змінами нейрональної активності і функціональних зв’язків». Вони підкреслювали ранні зміни після інсульту.

Ми розповідаємо про пацієнта, що є прикладом широкомасштабної реорганізації, описаної Джонсом та Адкіном (2015), але з дивовижним проміжком часу між початком інсульту і відновленням. У пацієнта виник важкий інсульт, внаслідок компрессії правої підключичної артерії шийним ребром та спостерігалось значне відновлення функції лівої руки, після 23 років з часу настання інсульту. Розповсюджена церебральна реорганізація в обох півкулях мозку була представлена на функціоальній МРТ.

Заплановане дослідження було подано до Ради з питань етики людини Західного Університету, яка вилучає звіти про випадки захворювання від офіційного огляду; лист про звільнення був виданий авторам і поданий до редакції.

Доповідь про випадок. У грудні 1979 року, 15-річний праворукий хлопчик, виходячи з потяга в Торонто (Канада), ніс важку валізу в правій руці впродовж усього свого шляху: вздовж потяга, платформи, вниз та вгору по сходах, через тунель, навпростець через широку площу до місця, де його чекали батьки. Він закинув валізу в багажник батькового автомобіля, зайняв своє місце на задньому сидінні і приблизно через 30 секунд втратив свідомість. Шийне ребро стискало його праву підключичну артерію достатньо часу, що спричинило тромбоз у плечоголовній артерії з емболізацією каротідної та вертебробазілярної артерій. Проте спочатку підозри на інсульт не було.

Через декілька днів, його перевели з Торонто до лікарні «Вікторія» в Лондоні, що в провінції Онтаріо в Канаді (ближче до його дому). Він повернувся до свідомості, однак був сонливим та мав глибокий параліч м’язів лівої половини тіла (гемоплегію). Це був великий правобічний фронтопарієтальний інфаркт головного мозку. Права рука була ішемічна, посинівша та холодна зі слабким капілярним рефлюксом. Через 4 дні після події, пацієнту проведено ангіографію, яка показала: оклюзію правої підключичної артерії, де ключиця перетинає шийне ребро; повний тромбоз від підключичної артерії до плечоголовної артерії та повну оклюзію правої внутрішньої сонної артерії, поблизу скроневої кістки. Дефекти заповнення, які вважаються емболіями, були виявлені справа в середній мозковій артерії, підключичній та внутрішній грудній артерії. Враховуючи наявність ішемії правої руки, пацієнт отримав антикоагулянтну терапію, внаслідок якої спонтанно відновився кровообіг крові через колатералі.

Згодом, у нього поступово відновились деякі функції – лівої ноги, плеча та ліктя. У квітні 1980 року, через 4 місяці після інсульту, хлопець самостійно ходив без підтримки і повернувся до вищої школи. Ліва рука залишалась спастичною, нефункціональною та нерухомою впродовж 23 років.

У 2001 році йому порекомендували регулярні заняття плаванням через ожиріння. І вже через рік, у нього з’явились перші рухи пальців на лівій руці. У 2009 році він розпочав інтенсивну фізичну терапію за допомогою пружинного механічного ортозу (SaeboGlove), що забезпечує опір згинання та підтримку під час розгинання пальців. Процес відновлення прогресував впродовж декількох років, до того моменту, коли пацієнт зумів самостійно утримувати об’єкти в лівій руці, і навіть збирати монети та канцелярські скріпки.

Для вивчення нейронної активності, пов’язаної зі згинанням його правої та лівої руки, було проведено функціональну магнітно-резонансну томографію на 3Т томографі у Дослідницькому Інституті Робертса, Лондон (Онтаріо, Канада).

МЕТОДИ

Магнітно-резонансна томографія. Для вивчення нейрональної активності, яка асоційована зі згинанням пальців обох рук, ми провели структурну та функціональну магнітно-резонансну томографію (fMRI) на 3T томографі «Siemens Magnetom Trio» з програмним забезпеченням syngo MR B17 (Siemens Біомедична інженерія, Ерланген, Німеччина) в Центрі функціонального та метаболічного відображення в Науковому інституті Робертса, Лондон, (Онтаріо, Канада, 6 грудня 2011 р.). Час релаксації T1-зваженого анатомічного зображення мозку був отриманий за допомогою швидкого тривимірного градієнтного ехо (MP-RAGE) з наступними параметрами: розмір вокселя – 1 ×1 ×1 мм3, поле зору (FOV) – 256×256 мм, 192 –сагітальні шари, товщина шару – 1 мм, час повторення (TR) – 2,300 мс, час ехо (TE) – 2,98 мс, час інверсії (TI) – 900 мс, кут нахилу – 9°, методи інтегрованої паралельної зйомки (iPAT) з використанням коефіцієнту прискорення – 2, час отримання – 6:26 хв. Для оптимальної візуалізації ішемічного ураження була отримана T2-зважена послідовність інверсії – відновлення сигналу вільної води (FLAIR) з наступними параметрами: розмір вокселя 0.46875×0.46875×3 мм3, FOV=202×240 мм, 38 осьових шарів, товщиною 3 мм, TR=8,800 мс, TE=89 мс, TI=2 476,3 мс, кут повороту 130° без прискорення, час отримання – 4:08 хв.

Для проведення першого експерименту фМРТ пацієнтові було запропоновано наскільки можливо, максимально зімкнути та розімкнути кисть ураженої лівої руки, приблизно одне згинання за 1 секунду. Закриття кисті постраждалої руки  було неповним, пацієнт не міг повністю розігнути пальці та доторкнутися  кінчиками пальців до долоні. Відстань між кінчиками пальців у максимальному згинанні та розгинанні становила близько 2-3 см. Для другого експерименту пацієнт повинен був виконати аналогічне згинання/розгинання здорової правої руки, з подібною амплітудою та швидкістю руху. Вивчення рухів руки здійснювали за допомогою блоків. Для кожної з рук застосовували 6-ть блоків рухів по 20 с та 7 блоків – по 20 с відпочинку (без рухів рук). Щоб дослідити нервову активність під час руху рук було обрано T2* – зважену томографію, що залежить від рівня оксигенації крові (BOLD) з ехо-планарною візуальною послідовністю (воксель розміром 3×3×3 мм3, FOV=240×240 мм, 45 осьових шарів, товщиною 3 мм, TR=2,500 мс, ТЕ=30 мс, кут повороту 90°, фактор iPAT=2, 104 об’єми, час отримання – 4:29 хв за пробіг).

Аналіз даних фМРТ. Обробка даних фМРТ виконувалась за допомогою ФМРТ (ФЗЕА) (Expert Analysis Tool (FEAT)) версії 5.98, що є частиною програмного забезпечення «FMRIB» (FSL; https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki). Була використана попередня обробка статистичних даних: корекція руху за допомогою «MCFLIRT»; вилучення немозкових тканин за допомогою методу BET; просторове згладжування, використовуючи ядро Гаусса з повною шириною та половинним максимумом 5 мм; великомасштабна інтенсивність нормалізації всіх чотиривимірних даних, заданих одним мультиплікативним фактором; і високочастотна часова фільтрація (зваження по Гауссу методом найменших квадратів лінійної регресії).

Пізніше лінійна модель була пристосована (модельована) відповідно до даних фМРТ. Статистичний аналіз часового ряду проводився за допомогою FILM з локальною автокореляційною корекцією. Зображення Z-оцінки були обмежені, з використанням кластерів, визначених за допомогою ɀ>3.1 та (коригованого) порогу значень кластера р=0.001. Лінійне зіставлення функціональних зображень високої роздільної здатності до T1- та T2-зважених зображень було виконане за допомогою FLIRT. Для накладання T2-зваженого зображення на ɀ-статистичні активаційні карти використовувався MRIcroGL (https://www.nitrc.org/projects/mricrogl/).

Функціональне тестування. 11 квітня 2017 року був проведене обстеження функції верхньої кінцівки за допомогою Chedoke-McMaster Stroke Assessment (CMSA) і були порівняні з попередніми результатами. Кожен параметр вимірювався за семибальною шкалою та бал відповідав семи етапам відновлення рухової функції, подібної до стадії відновлення за Бруннстромом, де 1 означає відсутність довільного руху та 7 – повне відновлення (Гоуланд та ін., 1993). Шкала контролю руху верхньої кінцівки CMSA та оцінки за Фуглем-Майєром плеча, ліктя, передпліччя, зап’ястя та руки – мали відмінну конвергентну валідність (r=0.95; Гоуленд та ін., 1993).

РЕЗУЛЬТАТИ

Результати представлені в Таблиці 1. За модифікованою шкалою м’язової спастичності Ашворта, підвищення тонусу відмічалось лише у згиначах зап’ястя. У коробці та блочному тесті на спритность руки (перевірки м’язової активності), пацієнт керував 10-ма блоками за 60 с. Також повідомив, що у повсякденному житті він використовує ліву руку під час купання та одягання, але прикладених зусиль є недостатньо для співставлення зі здоровою кінцівкою.

Функціональна магнітнорезонансна томографія. Згинання пальців на здоровій правій руці хворого, супроводжувалось активністю кори сенсомоторної області головного мозку контрлатерально (протилежно), а також іпсілатерально (на тій самій стороні) в додатковій моторній області головного мозку та в мозочку (Рис.1А). На противагу цьому, згинання пальців на ураженій лівій руці супроводжувалось зі значною активністю в обох півкулях головного мозку та мозочку (Рис. 1В).

Таблиця 1

Результати функціонального тестування порушень

Область тестування Грудень 1979, а

 Початок інсульту

Грудень 2004, б

25 років після інсульту

Березень 2005, в

25.3 роки після інсульту

Травень 2007, г

27.5 років після інсульту

Квітень 2017,д

37.4 роки після інсільту

Ліва рука 1 1 3 3 5
Ліва кисть 1 1 3 3 4

а На підставі звіту пацієнта та неврологічного огляду Дж. Д. Спенса.
б Вступив в міждисциплінарну амбулаторну програму реабілітації.
в Відмова від амбулаторно-реабілітаційної програми.
г Відраховується від другої амбулаторної програми реабілітації.
д Після лікування в умовах інтенсивної функціональної електростимуляційної амбулаторної програми.

Малюнок 1. Функціональна магнітно-резонансна томографія рухів неуражених(A) і уражених (B) пальців. Області, активні під час руху пальця, встановлені на рівні z 3.1-12 і накладаються на T2-зважене структурне зображення FLAIR, що показує інфаркт в розподілі правої середньої мозкової артерії.

Рух неушкоджених пальців правої руки (А) пов’язаний з нейронною активацією в протилежній ділянці руху (1), контрлатеральній сенсомоторній корі (2) і контрратеральній додатковій корі руху, і мозжечковій півкулі (3). Рух уражених пальців лівої руки (В) пов’язаний з широко поширеною нейронною активацією: в обох допоміжних рухових областях (Сміт та ін., 2004), сенсомоторній корі (Дженкінсон та ін., 2002) та півкуль мозочка (Сміт 2002). Зображення мозку показані в радіологічній конвенції (ліва частина зображення показує праву півкулю).

ОБГОВОРЕННЯ

Наш пацієнт мав рідкісне, але серйозне ускладнення синдрому драбинчастого м`язу, спричиненого шийним ребром. Воно може бути виявлене у ~ 1% жінок та 0,4% чоловіків, і може приводити до ураження плечового сплетіння та стиснення підключичної артерії (Бревін та ін., 2009). Компресія на підключичну артерію може приводити до постстенотичного розширення з тромбозом та емболізацією ураженої руки та судин головного мозку іпсілатеральнно (на тій самій стороні) (Лі і Хінс 2007).

Його випадок також підтрверджує, що пацієнти можуть мати значне клінічне відновлення  рухової функції через багато років після обширного інсульту головного мозку, якщо вони мають інтенсивну та постійну фізичну терапію (Луфт та ін., 2004; МакКомбе Воллер та ін., 2014; Тессел та ін., 2012). Незвично пізнє відновлення рухів пальців у пацієнта може бути ініційоване тренуванням проксимально (найближчої до місця кріплення) розташованих і двосторонньо-інервованих (забезпечених нервовими закінченнями з обох сторін) м`язів під час плаванням (Кім та ін., 2009). Використання м`язів плеча зі сенсорною стимуляцією ураженої руки у воді, може сприяти нейрональній реорганізації сенсомоторних ділянок кори головного мозку білатерально, як показало функціональне МРТ під час руху пальців (Джонс та Аткінс 2015). Комбінація загальної активації півкулі головного мозку, яка відбувається під час виконання фізичних вправ (плавання), та унілатеральна  цілеспрямована  реабілітація спричиняють появу нових загальних та специфічних активацій, які у цьому випадку визначаються за допомогою фМРТ (Люфт та ін., 2004; МакКомбе Воллер та ін., 2014). Неможливо визначити, чи то плавання чи то терапія або/і щоденна активність стали причиною згаданої білатеральної (двосторонньої) активації.

Незважаючи на те, що механізм артеріального тромбозу був незвичним, по суті, це був великий емболічний інфаркт, і досвід цього пацієнта повинен бути загальним для обширних емболічних ішемічних інсультів у молодих людей. Ішемія правої руки була помірною та повністю відновилася впродовж декількох днів, і, здається, навряд чи вплинула на хід подій. Цілком ймовірно, що літні пацієнти можуть зазнавати меншого відновлення.

Сучасна тенденція у підході щодо реабілітації після інсульту полягає в тому, що спочатку  відновлення руху ураженої верхньої кінцівки відбувається у фіксованому співвідношенні (70%) від початкового рівня важкості або загального моторного  дефіциту, коли кортикоспинальний шлях є неушкодженим, і це відновлення відбувається у перші 3-ри місяці (Вінтерс та ін., 2015).

Це спонтанне неврологічне відновлення, вважається, що воно незалежить від будь-якої реабілітації. Тривимірна кінематика, яка перевіряє як відбувається процес відновлення, виявляє, що після цього будь-яке відновлення, пов’язане з реабілітацією, має компенсаторний або адаптивний характер, а зміни в центральній нервовій системі (реорганізація мозку) лише відображають процес навчання як рухатися по-іншому, використовуючи залишкові нейронні зв`язки для вивчення способів руху (Гара 2015); це, однак, не те, що раніше (хоча це може виглядати схожим), і це функціональне вдосконалення. Що є незвичним у цій справі, так це поліпшення його рівня порушення, яке визначене за даними CMSA обліку порушень верхнього ступеня. Широко розповсюджена нейронна активація, яку видно на функціональному МРТ, показує, що відновлення було засноване на виявленні або перейнятті способів використання існуючих нейронних зв’язків, тому рухи залишаються повільними та незграбними, хоча й відображають різке поліпшення.

Несподіване відновлення функції рук нашого пацієнта, що почалося через 23 років після його інсульту, і продовжувало поліпшуватися впродовж багатьох років застосування інтенсивної фізіотерапії, показує, що не слід відмовлятися від надії на подальше відновлення (через рік-два). Оскільки, це може бути стимулом для подальшого вивчення нових способів, таких як стовбурові клітини, екзосоми та терапія мікроРНК (Чопп і Чжан 2015). Зокрема, Штейнберг та ін. (2016) дали деяке свідчення про затримку відновлення мезенхімальних стовбурових клітин у пацієнтів із стабільними хронічними ішемічними інсультами. Стовбурові клітини вводили між 6-ти та 60-ма місяцями після інсульту. Значна затримка у відновленні нашого пацієнта та широке розповсюдження двосторонніх ділянок мозку, що показані на Рис.1, вказує на потенціал для набагато значнішого відновлення після інсульту, ніж загальноприйняте.

ДОПОВНЕННЯ

Ми дякуємо Джо Гаті, заступнику директора Центру функціонального зображення та метаболічного картування, дослідницького інституту Робертса, західного університету, Лондон, Канада, за допомогу в провеленні функціонального дослідження МРТ.

НАОСТАНОК

П. Сёрос отримав лекційні збори від компанії Boehringer Ingelheim. Р. Тейзал отримує науково-дослідну підтримку від Allergan, виробників ботулотоксину, але не постачальників ботулінічного токсину. Д.Ф. Ханлі отримав грант від Національного інституту охорони здоров’я (NIH) і Genentech та збори за юридичні свідчення. Дж. Д. Спенс впродовж останніх 2-х років отримала гранти від Канадського дослідного інституту здоров’я та Фундації серця та інсульту Канади, винагороди/ консультування за лекції від компанії Bayer та Bristol-Myers Squibb та провела контрактне дослідження з Pfizer, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Acasti Pharma, POM Wonderful, CVRx, Американською гастроентерологічною асоціацією та Gore. Він є офіцером та акціонером компанії Vascularis Inc.

АВТОРСЬКІ ВНЕСКИ

Д.Ф.Х. і Дж. Д.С. задумали і розробили дослідження; П.С. І Р.Т. виконали експерименти; П.С. І Р.Т. проаналізували дані; P.S., R.T., D.F.H., і J.D.S. інтерпретували результати експериментів; П.С. підготували ілюстрації; J.D.S. написав рукопис; P.S., R.T., D.F.H., і J.D.S. редагував і перевірив рукопис; P.S., R.T., D.F.H., і J.D.S. затвердили остаточну версію рукопису.

ПОСИЛАННЯ (список використаних джерел)

Brewin J, Hill M, Ellis H. The prevalence of cervical ribs in a London population. Clin Anat 22: 331–336, 2009. doi:10.1002/ca.20774.

Chopp M, Zhang ZG. Emerging potential of exosomes and noncoding microRNAs for the treatment of neurological injury/diseases. Expert Opin Emerg Drugs 20: 523–526, 2015. doi:10.1517/14728214.2015.1061993.

Gowland C, Stratford P, Ward M, Moreland J, Torresin W, Van Hullenaar S, Sanford J, Barreca S, Vanspall B, Plews N. Measuring physical impairment and disability with the Chedoke-McMaster Stroke Assessment. Stroke 24: 58 – 63, 1993. doi:10.1161/01.STR.24.1.58.

Hara Y. Brain plasticity and rehabilitation in stroke patients. J Nippon Med Sch 82: 4 –13, 2015. doi:10.1272/jnms.82.4.

Jenkinson M, Bannister P, Brady M, Smith S. Improved optimization for the robust and accurate linear registration and motion correction of brain images. Neuroimage 17: 825– 841, 2002. doi:10.1006/nimg.2002.1132.

Jones TA, Adkins DL. Motor system reorganization after stroke: stimulating and training toward perfection. Physiology (Bethesda) 30: 358 –370, 2015. doi:10.1152/physiol.00014.2015.

Kim CT, Han J, Kim H. Pediatric stroke recovery: a descriptive analysis. Arch Phys Med Rehabil 90: 657– 662, 2009. doi:10.1016/j.apmr.2008.10. 016.

Langhorne P, Bernhardt J, Kwakkel G. Stroke rehabilitation. Lancet 377: 1693–1702, 2011. doi:10.1016/S0140-6736(11)60325-5.

Lee TS, Hines GL. Cerebral embolic stroke and arm ischemia in a teenager with arterial thoracic outlet syndrome: a case report. Vasc Endovascular Surg 41: 254 –257, 2007. doi:10.1177/1538574407299780.

Luft AR, McCombe-Waller S, Whitall J, Forrester LW, Macko R, Sorkin JD, Schulz JB, Goldberg AP, Hanley DF. Repetitive bilateral arm training and motor cortex activation in chronic stroke: a randomized controlled trial. JAMA 292: 1853–1861, 2004. doi:10.1001/jama.292.15.1853.

McCombe Waller S, Whitall J, Jenkins T, Magder LS, Hanley DF, Goldberg A, Luft AR. Sequencing bilateral and unilateral task-oriented training versus task oriented training alone to improve arm function in individuals with chronic stroke. BMC Neurol 14: 236, 2014. doi:10.1186/ s12883-014-0236-6.

Smith SM. Fast robust automated brain extraction. Hum Brain Mapp 17: 143–155, 2002. doi:10.1002/hbm.10062.

Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, Bannister PR, De Luca M, Drobnjak I, Flitney DE, Niazy RK, Saunders J, Vickers J, Zhang Y, De Stefano N, Brady JM, Matthews PM. Advances in functional and structural MR image analysis and implementation as FSL. Neuroimage 23, Suppl 1: S208 –S219, 2004. doi:10.1016/j.Neuroimage.2004.07.051.

Steinberg GK, Kondziolka D, Wechsler LR, Lunsford LD, Coburn ML, Billigen JB, Kim AS, Johnson JN, Bates D, King B, Case C, McGrogan M, Yankee EW, Schwartz NE. Clinical outcomes of transplanted modified bone marrow-derived mesenchymal stem cells in stroke: a Phase 1/2a study. Stroke 47: 1817–1824, 2016. doi:10.1161/STROKEAHA.116.012995.

Teasell R, Mehta S, Pereira S, McIntyre A, Janzen S, Allen L, Lobo L, Viana R. Time to rethink long-term rehabilitation management of strokepatients. Top Stroke Rehabil 19: 457– 462, 2012. doi:10.1310/tsr1906-457.

Winters C, van Wegen EE, Daffertshofer A, Kwakkel G. Generalizability of the proportional recovery model for the upper extremity after an ischemic stroke. Neurorehabil Neural Repair 29: 614 – 622, 2015. doi:10.1177/ 1545968314562115.